J. Berciano, A. Jordanova
Neurosciences and History 2025;13(4): 223-242
Tipo de artículo: REVISIÓN
AUTORES
J. Berciano1, A. Jordanova2,3,4
1Profesor Emérito ad honorem. Universidad de Cantabria, Santander, España. Ex jefe de servicio, Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Santander, España y Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Degenerativas (CIBERNED), Santander, España.
2Grupo de Neurogenómica Molecular. VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology, Amberes, Bélgica.
3Departamento de Ciencias Bioquímicas. Universidad de Amberes, Amberes, Bélgica.
4Departamento de Química Médica y Bioquímica. Universidad de Medicina de Sofía, Sofía, Bulgaria.
RESUMEN
Objetivo. Revisamos los estudios de seguimiento realizados por los autores en una familia con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2) de herencia dominante.
Desarrollo. La familia inicial (1977-1985) incluía 10 individuos afectos de tres generaciones diferentes y 17 individuos no afectos con riesgo de presentar la enfermedad. El cuadro clínico consistía en un síndrome de atrofia muscular peroneal leve con penetrancia incompleta en las dos primeras décadas de vida. Los estudios histopatológicos mostraron que la enfermedad subyacente es una neuronopatía sensitivomotora lumbosacra con axonopatía dependiente de la longitud. Se realizó un mapeo preliminar del cromosoma 12q12 (CMT2G) en 2004. Posteriormente, tras realizar estudios clínicos, electrofisiológicos y de RM seriados de los músculos de la pantorrilla y el pie, se replanteó el cuadro clínico, de tal forma que para 2016 ya se habían identificado 13 individuos afectos. A partir de este árbol genealógico modificado, redefinimos la región asociada a la enfermedad en el cromosoma 9q y posteriormente identificamos una nueva variante de cambio de sentido (missense) en LRSAM1, p.Cys694Tyr, que codifica la enzima ligasa E3 de la proteína ubiquitina. Esta mutación no afecta a los niveles totales de la proteína LRSAM1, ni a los de su diana ubiquitinizada TSG101. La mutación se asocia con varios cambios transcripcionales, como la sobreexpresión de otra ligasa E3 de ubiquitina-proteína, NEDD4L, y de TNFRSF21, una proteína clave en la regulación de la degeneración axonal.
Conclusiones. El estudio longitudinal de esta gran familia con CMT2 con penetrancia incompleta ilustra el enorme valor de este tipo de estudios para una definición fenotípica fiable. Esto ha permitido la identificación de la variante genética causal, y atestigua la estrecha y duradera coordinación entre médicos españoles y genetistas belgas. Nuestros hallazgos demuestran que CMT2G, considerada independiente, está causada por una mutación missense en LRSAM1 y debería ser reclasificada como CMT2P.
PALABRAS CLAVE
Degeneración axonal, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2), CMT2G, CMT2P, electrofisiología, penetrancia incompleta, LRSAM1, RM, neuronopatía, secuenciación de nueva generación, atrofia muscular peroneal, pie cavo, cambios transcripcionales
MATERIAL SUPLEMENTARIO
Material suplementario Figure S1
Material suplementario Figure S2
Material suplementario Table 1
Neurosciences and History 2025;13(4): 223-242